Rajoy, cuyo arribo está previsto para las 16:00 hora local (19:00 GMT), mantendrá por la tarde un encuentro con representantes de la colectividad española en Uruguay, país donde residen casi 70.000 españoles, según un comunicado de prensa emitido por la Presidencia de España.
"Se trata de la colectividad española más numerosa en relación con la población del país de acogida, de todo el mundo", indica el texto.
El comercio bilateral ascendió en 2016 a 410 millones de euros (casi 449 millones de dólares), indica el comunicado de la Presidencia española.
El último presidente del Gobierno español que visitó Uruguay fue José María Aznar (1996-2004), en 1998.
Gira marcada por casos de corrupción
Su visita a la región se produce en medio de uno de los mayores escándalos de corrupción que afecta a la formación política que preside, el conservador Partido Popular (PP).
El 19 de abril el expresidente de la Comunidad de Madrid, Ignacio González (2012-2015), fue detenido junto a otras 11 personas en el marco de la Operación Lezo, acusado de desviar fondos de la empresa pública que gestiona el agua en la capital española.
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Esta detención fue seguida poco después por la renuncia de Esperanza Aguirre a su cargo de concejala.
Aguirre, una de las figuras más destacadas del PP, había nombrado a González como su número dos cuando ella fue presidenta de la Comunidad de Madrid (2003-2012).
Por otro lado, la oposición ha pedido la comparecencia en el Congreso del ministro de Justicia, Rafael Catalá, y el fiscal jefe anticorrupción, Manuel Moix, para que aclaren supuestas maniobras para obstaculizar la investigación de corrupción del PP.
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El propio Rajoy tendrá que declarar como testigo en el juicio del caso Gürtel, una investigación que se inició en 2009 sobre una red de corrupción política vinculada al PP, tras la negativa de su partido a declarar, según señaló el tribunal del caso.